Что такое химиотерапия, ее особенности и последствия

Химиотерапия

Химиотерапия представляет собой один из способов лечения злокачественных образований, который использует химические вещества — один или более противораковых препаратов, или химиотерапевтических агентов. 

Химиотерапия может быть назначена с лечебной целью, или цели могут преследовать продление жизни пациента со снижением симптоматики — паллиативная химиотерапия.

Наряду с гормональной и таргетной терапией, методика является одной из основных категорий медицинской онкологии в фармакотерапии рака. Эти методы часто используются в сочетании с другими противоопухолевыми средствами, такими как лучевая терапия, операция или гипертермия. Некоторые химиотерапевтические препараты также используются для лечения других тяжелых болезней, в том числе — амилоидоза, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, болезни Крона, псориаза, псориатического артрита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита и склеродермии .

Стоит отметить, что традиционные химиотерапевтические агенты являются цитотоксическими, то есть, они действуют, убивая клетки, которые делятся быстро — одно из главных свойств большинства раковых клеток. Это означает, что химиотерапия также вредит клеткам, которые делятся быстро при нормальных обстоятельствах — клетки в костном мозге, желудочно-кишечном тракте и волосяных фолликулах. Это приводит к наиболее распространенным побочным эффектам химиотерапии — миелосуппрессии (снижению производства клеток крови, а следовательно — иммуносупрессии), мукозиту (воспалению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) и облысению.

Виды химиотерапии, в каких случаях применяется каждая разновидность

Существует ряд стратегий в управлении химиотерапевтическими препаратами, используемыми сегодня. Химиотерапия может быть назначена с лечебной целью, для увеличения срока жизни или смягчения раковой симптоматики, представлена следующими видами:

Комбинированная модальная химиотерапия — совместное использование препаратов с другими методами лечения рака, такими как лучевая терапия, оперативное вмешательство или малоинвазивные процедуры — гипертермическая абляция, криотерапия и другие.

Индукционная химиотерапия стоит на первом месте лечения рака химиотерапевтическими средствами. Этот тип химиотерапии используется с лечебной целью.

Консолидационная химиотерапия после ремиссии проводится для того, чтобы продлить общий безрецидивный период и улучшить выживаемость. Препараты, которые используют те же, с помощью которых была достигнута ремиссия;

Интенсивная химиотерапия идентична консолидационной, но с применением других препаратов.

Комбинированная химиотерапия включает лечение пациента рядом различных препаратов одновременно. Средства различаются по механизму действия и побочными эффектами. Самым большим преимуществом методики является минимизация шансов развития лекарственной устойчивости к какому-либо агенту. Кроме того, препараты часто можно использовать в более низких дозах для снижения токсичности.

 Неоадъювантная химиотерапия применяется до местного радикального лечения, например, операции, и рассчитана на подавление роста и агрессии первичной опухоли. Кроме того, в случае неоадъюватной терапии снижается высокий риск метастазаов.

Адъювантная химиотерапия назначается после местного лечения лучевой терапией или хирургией. Метод может быть использован, когда существует мало доказательств присутствующего рака, но есть риск рецидива. Это также полезно в целях гибели любых раковых клеток, которые распространились на другие части тела. Микрометастазы можно лечить данной разновидностью терапии, что помогает снизить частоту рецидивов, вызванных этим типом распространяемых клеток.

Поддерживающая химиотерапия представляет собой повторное лечение низкими дозами, чтобы продлить ремиссию.

Паллиативная химиотерапия применяется без лечебной цели, а с целью снижения токсической нагрузки опухоли и увеличения качества и продолжительности жизни.

Проведение химиотерапии

Все режимы химиотерапии требуют, чтобы пациент был способен проходить лечение. Статус эффективности того или иного метода часто используется в качестве меры определения возможности пациента принимать химиотерапию или ему может потребоваться снижение дозы. Поскольку только часть клеток в опухоли умирает с каждой обработкой (т.н. дробное поражение) повторные дозы должны быть введены, чтобы продолжить лечебный эффект, направленный на уменьшение размера опухоли.

Стоит подчеркнуть, что дозировка химиопрепаратов строго индивидуальна. Эффективность химиотерапии зависит от типа рака и его стадии, а также — от защитных сил пациента и его выносливости.

Принцип действия используемых препаратов и их типы

Дозировка химиотерапевтических средств подбирается очень кропотливо. Если доза слишком низкая, не будет терапевтического эффекта против опухоли, в то время как в чрезмерных дозах высока токсичность и много побочных эффектов, неприемлемых для пациента. Стандартный метод определения доз зависит от рассчитанной площади поверхности тела (BSA). BSA, как правило, рассчитывается по математической формуле или номограмме, используя вес и рост пациента, а не с помощью прямого измерения массы тела.

Недавно точность этого метода была поставлена ​​под сомнение. Причина этого в том, что формула учитывает только рост и вес индивидуума. Прием препаратов и их эффективность зависят от нескольких факторов, включая возраст, пол, уровень обмена веществ, состояния болезни, функции органа, взаимодействия препаратов, генетики и ожирения, которые имеют большое влияние на реальную концентрацию препарата в крови пациента. В результате, существует высокая изменчивость в системной концентрации препарата у пациентов с дозированными BSA, и, порой, подобная разница может колебаться в пределах более чем в 10 раз. Другими словами, если два пациента получают одинаковую дозу конкретного препарата на основе расчетов BSA, концентрация этого препарата в крови одного пациента может быть в 10 раз выше или ниже по сравнению с другим пациентом. Эта изменчивость характерна для многих химиотерапевтических препаратов.

По этой причине была разработана система дозирования 5-FU, которая показывает, как правило, значительно лучший лечебный эффект и выживаемость в сравнении с BSA-дозированием.

Различают следующие группы химиотерапевтических средств.

  • Алкилирующие агенты

Довольно старая группа химиотерапевтических средств на сегодняшний день. В основе препаратов лежит горчичный газ, используемый в Первой мировой войне. Группа получила название благодаря способности алкилировать множество молекул, в том числе белков, РНК и ДНК. Эта способность связана с основным качеством противоракового действия.

Подтипами алкилирующих агентов являются горчичный азот, нитрозомочевина, тетразины, азиридины и неклассические алкилирующие агенты. К препаратам нужно отнести мехлорэтамин, циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид, бусульфан, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), семустин (MeCCNU), фотемустин и другие средства.

Антиметаболиты представляют собой группу молекул, которые препятствуют синтезу клеточного ДНК и РНК. Многие из них имеют схожую структуру со строительными блоками нуклеиновых кислот, что позволяет им менее проблематично внедряться в структуру клеток. Из большой группы препаратов чаще всего применяются метотрексат и пеметрексед.

  • Антимикротрубочковые агенты

Препараты, в основном, растительного происхождения. Алкалоиды барвинка предотвращают сборку микротрубочек, тогда как таксаны предотвращают их демонтаж. Оба механизма вызывают деструкцию митоза.

Таксаны этой группы лекарств, кроме природных, представлены полусинтетическими препаратами. Первое средство этого класса — паклитаксел, был первоначально извлечено из тихоокеанского тисового дерева Taxus brevifolia. Теперь этот препарат, как и многие в этом классе, производится полусинтетически.

  • Ингибиторы топоизомеразы

Являются средствами, которые влияют на активность двух ферментов: топоизомеразы I и топоизомеразы II.

  • Цитотоксические антибиотики 

Разнообразная группа препаратов, которые имеют различные механизмы действия. Группа включает в себя антрациклины и другие лекарственные средства, включая блеомицин, пликамицин и митомицин. Доксорубицин и даунорубицин были первыми антрациклинами и были получены из бактерии Streptomyces peucetius. Производные этих соединений включают эпирубицин и идаруцибин. Другие, клинически используемые препараты антрациклиновой группы — пирарубицин, акларубицина и митоксантрон.

Механизмы действия заключены в интеркаляции ДНК — образовании молекулярных вставок между двумя нитями ДНК.

Способы введения препаратов во время процедуры

В основном, препараты химиотерапии доставляются внутривенно, хотя ряд агентов могут быть введены перорально, например, мелфалан, бусульфан и капецитабин.

Существует множество внутривенных техник введения с помощью механизмов, известных как устройства сосудистого доступа. Они включают в себя специальные устройства вливания, периферические канюли, срединные катетеры, вложенные катетеры, центральные венозные катетеры и имплантируемые порты. Устройства имеют различные показания, касающиеся продолжительности химиотерапевтического лечения, способа доставки и типа химиотерапевтического агента.

Катетер

В зависимости от состояния пациента, типа и стадии рака, вида химиотерапии и дозировки, внутривенная химиотерапия может быть проведена на стационарной или амбулаторной основе. Для непрерывного, частого или продолжительного внутривенного введения химиотерапии, различные способы установки устройств вливания предусматриваются с помощью хирургических способов с целью длительного сохранения доступа. Чаще всего применяют системы Хикмана, Порт-о-Кэт и средство PICC. Они характеризуются более низким риском инфекции, гораздо реже провоцируют флебиты и кровоподтеки, а также — устраняют необходимость повторного введения периферической канюли.

Осложнения и неблагоприятные последствия после химиотерапии

Химиотерапевтические методы имеют ряд побочных эффектов, которые зависят от типа используемых препаратов. Наиболее распространенные препараты влияют главным образом на быстро делящиеся клетки организма, такие как клетки крови, эпителиоциты, выстилающие полости рта, желудка и кишечника. Токсичность химиотерапии может протекать остро после введения, в течение нескольких часов или дней, либо хронически — от нескольких недель до нескольких лет.

Снижение иммунитета и миелосуппрессия

Практически все химиотерапевтические схемы могут вызвать депрессию иммунной системы, часто парализуют деятельность костного мозга и приводят к снижению белых, красных кровяных клеток и тромбоцитов. Анемия и тромбоцитопения часто корректируется переливанием крови. Нейтропения может быть скорректирована синтетическими факторами, например, филграстимом или ленограстимом.

При очень тяжелой миелосупрессии, что происходит в некоторых случаях, почти все стволовые клетки костного мозга уничтожаются, что может потребовать пересадки тканей костного мозга.

Хотя пациентам рекомендуется мыть руки, избегать больных людей и применять другие антиинфекционные процедуры, 85% всех случаев инфекции при химиотерапии, связаны с естественными микроорганизмами в собственном желудочно-кишечном тракте пациента, в том числе полости рта и на коже. Это может проявляться в виде системных инфекций, таких как сепсис, или локализованных вспышек. Иногда химиотерапевтические процедуры приходится откладывать из-за слишком сильного подавления иммунной системы пациента.

Тифлит

В связи с подавлением иммунной системы, тифлит является опасным для жизни желудочно-кишечным осложнением химиотерапии. Это кишечная инфекция, которая может проявляться через ряд симптомов, включая тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, озноб и брюшные боли.

Тифлит требует неотложной медицинской помощи. Болезнь имеет очень плохой прогноз, часто со смертельным исходом, если вовремя не поставить диагноз и не провести агрессивное лечение. Успешное лечение зависит от ранней диагностики, предоставленной высоким индексом подозрения и использования компьютерной томографии.

Желудочно-кишечные расстройства

Тошнота, рвота, анорексия, диарея, боль в животе и запоры являются распространенными побочными эффектами химиотерапевтических препаратов, которые убивают быстро делящиеся клетки. Недоедание и обезвоживание могут возникнуть, когда пациент не ест и не пьет в достаточных объемах, или в случае интенсивной рвоты.

Ситуация может привести к быстрой потере веса, а иногда к увеличению веса, если пациент подавляет тошноту, или изжоге. Увеличение веса также может быть вызвано некоторыми стероидными препаратами.

Анемия

Анемия у больных раком может быть результатом комбинированной химиотерапии на фоне миелосупрессии и возможных связанных с раком причин, таких как кровотечение, гемолиз, наследственные болезни, дисфункции почек, дефицит питательных веществ и хронические заболевания системы крови. Процедуры по смягчению анемии включают применение гормонов, чтобы повысить производство крови — эритропоэтины, железа и переливания крови.

Миелосупрессивная терапия может вызвать склонность к легкому кровотечению, что часто приводит к анемии. Лекарства, которые убивают быстро делящиеся клетки или клетки крови, способны уменьшить количество тромбоцитов в крови, что может привести к спонтанному появлению синяков и кровотечений.

Усталость

Усталость может быть следствием рака или его лечения, способна длиться в течение от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения. Одними из физиологический причин усталости является анемия, хирургические вмешательства, лучевая терапия, первичные и метастатические процессы или истощение.

Потеря волос

Облысение

Выпадение волос — алопеция, может быть вызвана химиотерапией, которая убивает быстро делящиеся клетки. Другие препараты могут вызвать истончение и урежение волосяного покрова. Однако это временный эффект — волосы обычно начинают отрастать через несколько недель после окончания лечения, а иногда способны изменить цвет, текстуру, толщину и стиль. Иногда волосинки могут скручиваться в спирали после возобновления роста.

Тяжелая потеря волос происходит чаще всего от таких препаратов, как доксорубицин, даунорубицин, паклитаксел, доцетаксел, циклофосфамид, ифосфамид и этопозид. Постоянная истончение или выпадение волос может быть следствием некоторых стандартных схем химиотерапии.

Вторичные новообразования

Развитие среднего уровня неоплазии после успешного применения химиотерапии или лучевой терапии, развивается достаточно часто. Наиболее распространенным новообразованием является вторичный острый миелоидный лейкоз, который развивается, прежде всего, после лечения алкилирующими агентами или ингибиторорами топоизомеразы.

Бесплодие

Некоторые виды химиотерапии обладают гонадотоксическим эффектом и могут привести к бесплодию. Препаратами с высоким риском являются прокарбазин и другие алкилирующие препараты, такие как циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, мелфалан, хлорамбуцил и хлорметин.

Женское бесплодие после химиотерапии вторично по отношению к преждевременной недостаточности яичников вследствие потери примордиальных фолликулов. Эта потеря не обязательно происходит под влиянием прямого действия химиотерапевтических агентов, она может быть связана с увеличением скорости инициирования роста поврежденных фолликулов.

Тератогенность

Химиотерапия обладает потенциально тератогенным действием, особенно во время первого триместра беременности, до такой степени, что аборт, как правило, рекомендуется во всех случаях. Лечение во время второго и третьего триместра обычно не увеличивает риск неблагоприятного воздействия на когнитивное развитие будущего ребенка, но может повысить возможность различных осложнений течению беременности и здоровью плода за счет миелосупрессии.

У мужчин, ранее переживших химиотерапию или лучевую терапию, не наблюдается увеличения уровня генетических дефектов или врожденных пороков у детей, зачатых их семенем. Использование вспомогательных репродуктивных технологий и методов микроманипуляции, может увеличить этот риск. У женщин после химиотерапии невынашивание беременности и врожденные пороки развития будущих детей также не развиваются при последующих беременностях. Однако следует отметить, что генетические риски присутствуют всегда, просто они еще недостаточно изучены.

Периферическая нейропатия

Около 30-40% пациентов, перенесших химиотерапию, часто переживают периферическую невропатию — прогрессивное, устойчивое, и часто необратимое состояние, вызывающее боли, покалывание, онемение и чувствительность к холоду любых частей тела. Химиотерапевтические препараты, связанные с подобными проявлениями, включают талидомид, эпотилоны, алкалоиды барвинка, таксаны, ингибиторы протеас и средства на основе платины.

Когнитивные нарушения

Некоторые пациенты сообщают о повышенной усталости или неспецифических нейрокогнитивных проблемах, таких как неспособность сосредоточиться. Это частое явление, основанное на нейротоксическом эффекте для ЦНС.

Синдром лизиса опухоли

При особо крупных опухолях с высокой концентрацией белых клеток, таких как лимфомы, тератомы и некоторые лейкемии, у пациентов развивается синдром лизиса опухоли. Быстрое разрушение раковых клеток приводит к высвобождению химических веществ из внутренней части клетки. После этого высокие уровни мочевой кислоты, калия и фосфата находятся в крови. Высокие уровни фосфата вызывают вторичный гипопаратиреоз, приводящий к низкому количеству кальция в крови. Это вызывает повреждение почек, а высокая концентрация калия, может привести к сердечной аритмии.